Pour l'emporter dans After us, vous devez atteindre 80 points de victoire avant vos adversaires. À chaque tour, tous les joueurs vont simultanément piocher les 4 premières cartes de leur deck puis les assembler, de gauche à droite, pour former des cartouches d'activation. Ils vont ensuite résoudre ces cartouches, un par un, de gauche à droite, pour gagner des ressources, des points de victoire ou activer les capacités spéciales de leurs primates.

Tout le sel du jeu consiste donc à réaliser son assemblage judicieusement, en fonction de ce qu'on souhaite obtenir des cartes que l'on a piochées. Une fois cette phase d'activation résolue, tous les joueurs ont la possibilité d'ajouter un nouveau singe à leur tribu : chimpanzé, gorille, mandrill ou orang-outan. Ce choix dépend autant de leurs capacités spécifiques que des ressources dont disposent les joueurs.